1922년 미국 매사추세츠 주 로웰에서 프랑스-캐나다계 이민 가정의 자녀로 태어났다. 프랑스어를 모국어로 쓰다 학교에 들어가 영어를 익혔으며, 가톨릭 신앙과 노동자 계급의 활달한 문화를 배경으로 성장했다. 고교 시절 미식축구 스타로서 컬럼비아 대학교 체육 특기생으로 대학에 들어가지지만, 경기 중 입은 다리 부상과 코치와의 불화로 선수 생활과 대학을 그만두고, 선원으로 취직해 그린란드에 다녀오는 등 방랑벽을 보이며 작가의 꿈을 키우기 시작했다. 1944년 대학가에서 평생의 문우이자 훗날 ‘비트 세대’의 주요 인물이 되는 윌리엄 버로스, 앨런 긴즈버그, 루시엔 카 등을 만났다. 1950년 첫 장편 《마을과 도시》를 발표해 호평을 받지만 상업적 성공은 거두지 못했고, 이후 ‘비트 세대’라고 명명한 자기 세대의 모습을 포착할 새로운 문체를 고민하며 ‘혁명적 형식’의 글쓰기 방법을 가다듬었다. 그 결과 1951년 《길 위에서》를 완성하지만 출판사로부터 출간을 거절당하고 이후 긴 무명 생활을 해야 했다. 이 시기 《지하생활자들》, 《닥터 색스》, 시집 《멕시코시티 블루스》 등을 쓰며 불교와 명상을 공부했고, 서부에서 《다르마 행려》의 모델이 되는 시인 게리 스나이더 등과 교류했다. 1957년 난고 끝에 출간된 《길 위에서》가 엄청난 성공을 거두자 하루아침에 비트세대의 대변자로 대중의 주목을 받았다. 차기작 《다르마 행려》를 비롯해 기존의 원고들이 잇달아 발표되었고, 당시 젊은이들에게 작품이 경전처럼 읽히는 등 우상으로 떠올랐다. 동료 비트 작가들은 새로운 세대의 정신적 리더로 전성기를 구가했지만 케루악은 이에 거부감을 표하며, 어머니와 함께 조용하고 은둔적인 삶을 살았다. 점점 심해지는 알코올 중독으로 고통을 받으며 《빅서》와 《데솔레이션의 천사들》 같은 작품을 발표하다가 1969년 오랜 알코올 중독에 따른 합병증으로 플로리다에서 48세의 나이로 사망했다.